抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则

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1、 1 附件 抗菌药物药代动力学 /药效学研究 技术指导原则 2 目 录 目录 . 2 一、概述 . 3 （一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 . 3 （二）抗菌药物 PK/PD 研究意义及分类 . 3 （三）依据 PK/PD 研究确定给药方案的基本原则 . 5 （四）抗菌药物 PK/PD 研究的特点 . 6 （五）抗菌药物 PK/PD 研究策略 . 6 （六）本指导原则的目的及应用范围 . 8 二、非临床阶段的 PK/PD 研究 . 8 （一）体外研究 . 8 （二）体内研究 . 12 （三）感染动物 PK/PD 研究 . 14 三、临床阶段的 PK/PD 研究 . 15 （一） PK 研究 。

2、. 15 （二） PD 研究 . 19 （三）临床 PK/PD 关系建立 . 19 四、 PK/PD 研究的应用 . 24 （一） PK/PD 研究应用于研发决策 . 24 （二） PK/PD 研究应用于 I 期临床试验 . 24 （三） PK/PD 研究应用于探索性临床试验 . 25 （四） PK/PD 研究应用于确证性临床试验 . 26 （五）上市后研究 . 29 （六） PK/PD 在制定细菌敏感性折点中的应用 . 29 （七） PK/PD 在制订 -内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 . 30 五、 PK/PD 研究注意事项 . 32 （一） PK/PD 研究局限性 . 32 （二） 。

3、PK/PD 研究报告格式及要求 . 36 六、名词解释 . 38 七、参考文献 . 41 附 . - 46 - 3 抗菌药物药代动力学 /药效学 研究技术指导原则 一、概述 （一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 抗菌药物作用特点是杀灭或抑制入侵到机体内的外来病原 菌而发挥药理效应，其疗效取决于抗菌药物、病原菌和机体三者 相互作用的结果。病原菌种类复杂，致病力不同并可能存在不同 的耐药机制，是致病关键因素；机体自身免疫功能可防御病原菌 入侵，其功能正常或缺陷与否可影响抗菌治疗的效果。有效抗菌 治疗方案需能够保证抗菌药物在机体的感染灶中达到足以杀灭 或抑制病原菌的有效浓度并维持一定的时间，能够清除。

4、感染灶内 的病原菌以实现治愈感染的目的，能够遏制细菌耐药性的产生， 并能够同时尽可能降低抗菌药物对机体产生的不良反应。抗菌药 物临床试验必须体 现抗菌药物的特点，疗效评价必须同时评价杀 灭或清除病原菌的微生物学疗效和临床疗效。 本指导原则所涉及的抗菌药物指具有杀菌或抑菌活性，主要 供全身应用的抗菌药物。 （二）抗菌药物 PK/PD研究意义及分类 抗菌药物药物代谢动力学 （ pharmacokinetics， PK，以下简 4 称药代动力学 ） 研究可定量描述其在机体血液循环、感染部位体 液或组织中的浓度随时间变化的规律，抗菌药物药效学 （ pharmacodynamics， PD） 研究 反映。

5、 其 抑 制 或 杀灭病原菌 活性的 高低 。 PK/PD研究将药物浓度 与时间、抗菌作用结合起来， 阐明 抗菌药物在 特定剂量 /浓度和特定给药方案 下 抑菌或杀菌效果 的 时间过程。 抗菌药物 PK/PD研究已被广泛应用于抗菌新药研发全过程。 以抗菌药物体外 PK/PD模型 、 动物感染模型和 临床药代动力学研 究包括经典 PK和群体药代动力学 （ Population Pharmacokinetics， PPK） 结合 PD研究 为基础， 通过 蒙特卡洛 （ Monte Carlo Simulation， MCS） 等方法的基于模型模拟的药物研发 （ Model BasedDrug De。

6、velopment， MBDD） 手段， 为 抗菌 药物 各期临床试验给药方 案的制定 、 抗菌 药物 群体量效关系 的探索、 特殊患者群体和特定 患者个体给药 方案的 调整 等提供支持性数据；可为抗菌药物对各 目标病 原菌的药敏折点 （ susceptibilitybreakpoint） 的制定提供 PK/PD界值 （ pharmacokinetic/pharmacodynamic cutoff， PK/PD cutoff） ，并在剂型变化、新适应证增加、新适用人群、上市后 给药方案优化以及药品审评审批和监管决策等方面发挥重要作 用。 根据 PK/PD 理论一般将 抗菌药物分为浓度依 赖 性。

7、 （ concentration-dependent） 药 物和时间依赖性 （ time-dependent） 5 药物 两大类。浓度依赖性抗菌药物杀菌效果与其药物浓度相关， 浓度越高，则杀菌效果愈强。 其 主要 的 PK/PD指数为游离 （ 以 f 表示游离药物的百分率 ） 药物的血药峰浓度 （ fCmax） 与最低抑菌 浓度 （ minimal inhibitory concentration， MIC） 的比值 （ fCmax/MIC） 以及游离药物的药时曲线下面积 （ fAUC0-24） 与 MIC的比值 （ fAUC0-24/MIC） 。 代表药物如氨基糖苷类 、 喹诺酮类 和硝基咪。

8、 唑类 。时间依赖性抗菌药物的 游离 药物浓度在对病原菌的 MIC的 4 8倍内，杀菌效果与浓度相关，但超过该浓度范围后，杀菌速 率达饱和状态，其杀菌效果与药物浓度超过病原菌 MIC时间的 长短有关，则主要的 PK/PD指数为游离的药物浓度高于 MIC的时 间占给药间期的百分比（ %fTMIC），代表药物如 -内酰胺类 等。此类药物中某些抗菌药抗生素后效应（ post antibiotics effects, PAE）无或短，如果 PAE较长，则主要 PK/PD指数为 fAUC0-24/MIC， 代表药物如糖肽类等。必须指出 PK/PD分类并非绝对的和固定 不变。 （三）依据 PK/PD研究确。

9、定给药方案的基本原则 在抗菌药物剂量选择中，基本原则是首先考虑在该给药方案 下保证患者安全性和耐受性，然后根据 PK/PD研究选择取得最佳 的临床和微生物疗效的剂量，且能有效防止细菌耐药性产生。优 化给药方案一般策略为：对于 浓度依赖性抗菌药 物 可 通过减少每 日给药次数或单 次给药，使 fCmax/MIC和 fAUC0-24/MIC值达较高水 6 平；对于 时间依赖性 无 PAE的抗菌药物 则日 剂 量分多次给药 或延 长输注时间 （ 静脉制剂 ） ，使 fTMIC的时间延长 ；对于 时间依 赖性 长 PAE的抗菌药，一般在日剂量相同下，减少给药次数，使 fAUC0-24/MIC值足够高。。

10、 （四）抗菌药物 PK/PD研究的特点 抗菌药物 PK/PD研究贯穿于抗菌药物研发的各个阶段，以支 持抗菌新药有效性和安全性的确切评价。该研究随着药物研发的 进程而逐渐完善，可以分为非临床阶段的 PK/PD研究和临床阶段 的 PK/PD研究两部分。基于动物和人体感染的致病菌为同一类型 ， 作用机制也一致的特点，因此抗菌药物体外药效学结合体外 PK/PD研究和动物 PK/PD研究等非临床 PK/PD研究可间接反映抗 菌 药物进入机体后在感染病灶内达到抑菌或杀菌 效果的 动态过 程 ，预测药物在人体内的杀菌和抑菌效 果，此对临床 PK/PD研究 及给药方案制定具有重要参考价值，临床 PK/PD研究。

11、是决定临床 给药方案的制定包括剂量的优化、亚组剂量选择等重要依据。 （五）抗菌药物 PK/PD研究策略 为了充分体现 抗菌药物 PK/PD研究的价值，缩短研发周期， 降低研发风险，其研究策略必须清晰，整体研究计划和方案必须 详细，结果分析及决策必须及时。 从整体上考虑，其研究策略包括但不限于如下内容： （ 1）确定 PK/PD指数 此部分研究主要在非临床阶段的体外或 /和体内动物 PK/PD 7 研究中完成。临床 PK/PD研究加以确认。 （ 2）确定 PDT 在 非临床阶段，通过体外或 /和动物 PK/PD研究获得抑菌或杀 菌效果所需 PK/PD靶值，又称药效学靶值 （ PDT） ；在临床阶。

12、段， 结合临床的适应证和适用人群情况，进一步完善。 （ 3）同步开展抗菌药物对主要目标病原菌的 MIC分布研究 （ 4）确定 PTA 依据早期临床获得的药代动力学数据，如健康受试者的 PK 数据或目标适应证患者 PK数据，结合抗菌药物对目标适应症病 原菌不同菌种 MIC分布，采用模拟和诸如 蒙特卡洛 仿真 （ Monte Carlo simulation， MCS） 等方法，拟定或确定抗菌药物不同给药 方案达到 PDT的几率，据此筛选和评价不同给药方案等 （ 包括剂 量、间期和频率 ） 。 （ 5）推荐确证性临床试验的给药方案 如抗菌药物对目标适应证主要病原菌的达标概率 （ 一般在 90% 以。

13、上 ） 满足要求时，所制订的给药方案则可推荐为确证性临床试 验的给药方案。该部分研究应在确证性临床试验前完成。 （ 6）暴露 -效应关系的优化、分析和应用 这部分研究可以在确证性临床研究结束后综合分析时确定， 并需要在后续的 期临床试验中继续完善。 研究流程图见附件。 8 （六）本指导原则的目的及应用范围 制定本指导原则的目的是 建立抗菌药物 PK/PD研究 技术 规 范，提升其研究质量，推进其在抗菌药物研发中的广泛应用，降 低药物研发风险，为审评审批决策提供科学且充足的技术数据， 为未满足的临床需要提供有力武器，保障科学用药。 本指导原则主要用于指导和评价新抗菌药物 PK/PD研究，包 括但。

14、不限于抗菌药物给药方案的确定，以及上市后给药方案的优 化等。 创新抗真菌药 物 等临床试验也可参照。 二、非临床阶段的 PK/PD 研究 非临床阶段的 PK/PD研究包括了体外研究和体内研究两部 分，前者主要为体外药效学研究和体外 PK/PD研究，后者主要为 动物 PK研究、感染动物 PD研究和感染动物 PK/PD研究。其目的 是阐明抗菌药物的药效学特性，确定 PK/PD指数和非临床 PK/PD 靶值。 （一）体外研究 1. 体外药效学研究 申报新药注册有关的微生物学研究详见抗菌药物临床试验 技术指导原则 等 ，此部分仅涉及 PK/PD研究中的 PD研究主要参 数、 技术方法 和 要求 及结果。

15、描述。 1.1 最低抑菌浓度 （ MIC） 应根据抗菌药物自身的特点及未来可能拟定的临床适应证 9 选择受试菌株，适当加大未来适应证中可能涵盖的病原菌研究。 考虑到病原菌存在地区差异以及随时间的耐药性变迁等特性，入 选的受试菌应满足以下要求： （ 1）代表性：选择的受试菌应尽可能来自未来可能的适应 证菌株，并尽量体现其野生株的特点。 （ 2）区域性：至少有 3个区域的受试菌株进行汇总分析。 （ 3）近期流行： 受试菌 一般应 选择近 2 3年的临床分离菌 株，以反映流行病原菌的敏感性和天然耐药特点。 一些收集困难 的菌种可考虑 5年内的临床分离菌 株。 应根据国际公认方法 对各种受试菌 进行分。

16、类和 MIC测定 。测 定结果描述包括 MIC范围 、 MIC50和 MIC90、 MIC众数 等。 1.2 最低杀菌浓度 （ MBC） 根据 抗菌药物 对目标病原菌的 MIC测定结果，选择具有 药效 学特点的细菌进行最低杀菌浓度 （ minimal bactericidal concentration, MBC） 测定。每种细菌 应包含不同 MIC值的 菌株。 MBC测定 根据国际公认方法，测定 结果描述需 包括 MBC范围、 MBC50、 MBC90、 MIC50/MBC50和 MIC90/MBC90等 重要 参数 。 1.3 抗生素后效应 （ PAE） 根据抗菌药物 MIC和 MBC结果。

17、，选择符合 PAE测定 要求的受 试菌株， 应覆盖 拟定临床 适应 证 的主要菌种。每种细菌 应包含 敏 感株、 有特殊 耐药 特征菌 株以及同种细菌的质控菌株。结果描述 10 需包括 细菌生长 和杀菌或抑菌曲线 图 以及 PAE值。 1.4 时间杀菌曲线 时间杀菌曲线 （ time-kill curve） 通常指 静态杀菌曲线， 是指 固定一系列抗菌药物的浓度 ，观察药物对受试菌的杀菌活性以及 杀菌速率随浓度的变化过程。 受试菌一般应覆盖 拟定临床 适应证的主要病原菌种 ， 每种细 菌 应至少包含不同 MIC值的 菌株（ 包含野生型分布的高 MIC值端 菌 株）及质控菌株。 杀菌速率通过初始。

18、时间段菌落计数对数变化 值与时间差的比值得到。 结果描述 需包括细菌菌落计数 时间 图 （即杀菌曲线图）、细菌杀菌速率 药物浓度曲线图和菌落计 数 药物浓度对数量效曲线等。根据图示和反映量效关系的药 效学模型（如 Emax模型）等，分析该抗菌药的 PK/PD特性属浓度 依赖性抑或时间依赖性。药效学参数包括 Emax、 EC50、 （ Hill 系数，反映曲线陡度）和模型拟合相关指数（ R2）等。 2. 体外 PK/PD模型 抗菌药物 体外 PK/PD模型 （ in vitro PK/PD model） 是一种 借 助体外装置模拟抗菌药 物在机体内 药 物 浓度随时间变化 （ 药代动 力学过程 。

19、） 中 抑制或杀灭 细菌 （ 药效学 ） 动态过程， 描述机体用 药后 抗菌药作用 、 细菌生长 （ 或 死亡 ） 与时间的定量关系 ，也可 称为 体 外动态 杀菌 模型 ，此模型可用于抗菌药物体外 PK/PD指数 及靶值的制定、给药方案 （ 给药剂量、给药间隔 ） 的筛选，尤其 11 适用于基于细菌耐药机制的抗菌药 PK/PD研究。 抗菌药体外 PK/PD模型 主要包括 稀释模型 和 扩散模型 ，常用 的 扩散模型 为 中空纤维感染模型 （ hollow fiber infection model， HFIM） 。 应根据抗菌药 对目标病原菌 体外药效学研究结果 ， 选择拟订 临床适应证 的。

20、主要目标 病原菌开展体外 PK/PD研究 。 处于非临床 研究阶段的药物 可采用动物 PK数据 进行体外 药时曲线 模拟， 但 此数据 仅供参考。 一般在获得了健康受试者或患者 PK数据 后， 结合这些数据做进一步的模拟。 在 体外 PK/PD模型中模拟抗菌药不同给药方案下药时曲线， 其 Cmax、 AUC和 t1/2等 PK参数，结合该药对受试菌的 MIC值，建 立 3个 PK/PD指数 fCmax/MIC、 fAUC0-24/MIC和 f%TMIC与其药效 学参数 （ 细菌菌落计数变化值， Log10CFU） 的药效学模型 （ 如 SigmoidalEmax模型。根据 拟合度 大小选择 代。

21、表该抗菌药的 最佳 体 外 PK/PD 指数。将 细菌菌落计数对数降低不同单位时 （ Log10CFU取值 0、 1或 2， 分别对应细菌净生长为零、细 菌菌落计数降低至 1/10和 1/100） fCmax/MIC、 fAUC0-24/MIC或 f%TMIC的对应 值 作为 PK/PD靶值 （ PDT） 。结果描述中需包括 不同抗菌药物给药方案下细菌菌落计数 时间图 （ 即杀菌曲线 图 ） 、细菌菌落计数降低值 PK/PD指数 （ fCmax/MIC 、 fAUC0-24/MIC或 f%TMIC） 图 （ 即相关性分析图 ） ，并对 体外 12 PK/PD靶值 （ PDT） 作描述性统计分析。

22、。此外，尚可采用该模型 评价耐药细菌出现的情况，并对 PK/PD靶值确立作相应分析。 （二）体内研究 动物感染模型 （ in vivo PK/PD model） 可用于研究各种 抗菌 药物 的不同给药方案进入感染或非感染动物体内 PK特点、抑菌 或杀菌效果 （ 细菌菌落计数降低或动物存活率 /死亡率 ） 及治疗 时间 （ 疗程 ） 的长短，据此获得的动物 PK/PD指数及靶值，其与 临床研究结果有较好的一致性， 对临床 和微生物学 疗效的预测性 优于体外 PK/PD模型 。现有动物感染模型 如大腿感染、肺炎、心 内膜炎、尿路感染、腹腔感染和全身感染模型等已用于治疗 细菌 性肺炎、 血液感染、 。

23、尿 路 感染、皮肤 软组织 感染 和 复杂 性 腹 腔 感 染等 的 抗 菌新 药研发 中。 动物 PK/PD模 型一般采用的感染动物为小鼠、大鼠等，一般 同时 在免疫缺陷 感染小鼠和 免疫 正常感染 小鼠 体内 评价 抗菌药 物体内 活性。 一般通过腹腔注射环磷酰胺的方法诱导嗜中性粒细 胞减少以消除免疫状态对结果的干扰。常用免疫缺陷鼠大腿感染 模型和免疫缺陷鼠肺炎模型等，其药效判断指标明确 （ 组织中细 菌菌落计数变化值 ） ，该方法重复性好和简单方便。有条件单位 可同时采用微透析技术，动态测定小鼠 /大鼠腿部感染、肺部感 染组织中药物浓度，评价血液及靶组织中的 PK/PD特性。可根据 抗菌。

24、药自身特点及拟定临床适应证，选择相应血流感染模型或尿 13 路感染模型等其他模型。 抗菌药物 剂量的选择、 PK参数的准确测定 和药效学指标的 设定等，对 构建感染动物 PK/PD模型成功与否至关重要。此部分 仅 以 涉及 感染动物 PK/PD研究中技术方法 和 要求 及结果进行描 述。 1. 动物 PK研究 动物 PK研究 内容 、 要求 及结果分析等详见国家食品药品监 督管理总局（ CFDA）发布的 非临床药代动力学研究技术指导 原则 。一般在非感染动物模型中测定抗菌药在动物体内不同时 间点血浆 （ 血清 ） 浓度，计算抗菌药物不同剂量、不同给药频率 （ 单次或多次 ） 给药后动物的 PK。

25、参数。必要时研究感染动物与 正常动物 PK的差异。如果动物使用过免疫抑制剂环磷酰胺，应 研究环磷酰胺对动物 PK影响，对于某些动物组织或部位如中枢 神经系统、肺和皮肤中药物浓度明显不同于血浆 /血清中的浓度， 除血浆中药物浓度外，还应提供该感染组织或部位中药物浓度数 据和组织体液穿透率等。 2. 感染动物 PD研究 以小鼠腿部感染模型为例，在免疫 缺陷 或正常小鼠 双侧大腿 注射对数生长期的细菌 ，设立治疗组与阳性对照组 （ 未给予药物 治疗者 ） ，抗菌药物不同剂量、不同 给药 频率给予治疗组小鼠后， 测定给药后不同时间 感染 动物局部组织或血液中细菌菌落计数， 14 感染动物存活率 /死亡。

26、率及存活 天数等药效学指标。每种动物应 包含不同 MIC值受试细菌感染的动物。 必要时，进行 动物体内 PAE研究， 观察动物体内抗菌药物全 部消除后 （ 即测不到动物体内药物浓度 ） 细菌恢复对数生长的延 迟时间 ，此有助于评价动物 PK/PD特性。 一般动物体内的 PAE比 体外 PAE长，此可能与体内有亚 MIC、血清因子等使细菌生长较 缓慢所致 。结果描述 需包括感染动物体内 细菌生长 曲线、杀菌曲 线以及体内 PAE值。 （三）感染动物 PK/PD研究 该研究可 定量描述抗菌药物不同给药方案下感染动物血中 药物浓度随时间变化 以及 与动物体内细菌菌落 （ CFU） 计数变化、 动物存。

27、活率或死亡率之间的关系，建立 PK/PD指数 （ fCmax/MIC、 fAUC0-24/MIC和 %fTMIC） 与其感染动物组织 /体液中细菌菌落 数对数差值 （ Log10CFU） 的药效学模型 ，动物 PK/PD靶值的分 析过程参见体外 PK/PD模型部分。亦可 建立 PK/PD指数与动物生 存率 /死亡率的 药效学模型， 获得 反映治疗效果的最佳 PK/PD指数 及靶值。对研究株数的要求，应覆盖主要的目标适应证细菌，一 般需要 3 5株，且部分菌株的 MIC应在其野生型分布的上端。感 染动物模型可用于筛选抗菌药物不同给药方案 （ 剂量、间隔、治 疗天数 ） 下取得的微生物学疗效 （ 。

28、感染血液 /组织中细菌菌落数 降低 ） 和治疗效果 （ 动物存活率 ） ，推荐预期人体内最大杀菌效 15 果和临床疗效的给药方案，为 I期临床试验给药剂量范围确定、 II、 III期临床试验有效剂量的选择提供参考。 结果描述 参见体外 PK/PD模型部分。 三、临床阶段的 PK/PD 研究 抗菌药物获准进入临床试验后，在制定各期临床试验方案时， 需在临床各期中开展 PK/PD研究，对临床试验给药方案的制定提 供数据资料，支持抗菌药物有效性和安全性确切评价。 （一） PK研究 1. 健康人群 PK研究 抗菌药物在健康受试者中 的 药代动力学研究是 新药临床 研 究中必不可少的部分。 其研究 内容。

29、 、 要求 及结果分析等 详见化 学药物临床药代动力学研究技术指导原则。 该研究获得的 PK 研究数据可同时用于后续的 PK/PD研究。 2. 目标适应证患者人群 PK研究 在 目标适应证患者中 开展 PK研究可了解 抗菌药物 在目标适 应证感染 患者中药代动力学 特征及其影响因素 ， 对制定有效给药 方案尤为重要 。研究方法 包括经典药代动力学研究和群体药代动 力学 （ PPK） 研究 等 。 2.1 经典 药 代动力学 研究 抗菌药物在 目标适应证 受试者 中 的 PK研究设计基本同健康 受试者 的 PK试验， 入选的 目标适应证患者 需 病情稳定、无并发 16 症和少有合并用药，一般为 。

30、6 12例 。 以 临床 推荐的给药方案用 药，一类抗菌药物宜采用 探索性 或 确证性 临床 试验 中的 给药方案。 可单剂量 给药或多剂量给药达到稳态后在一个给药间期内 多点 采集患者的血样 ，用于经典 PK参数的计算。 如果该抗菌药属非 线性 PK特征 或前期的健康受试者 PK结果显示多剂量给药后呈积 蓄，有必要在感染患者中开展多种 剂量 给药后在不同给药间隔内 采集血样，进行 PK计算和统计分析 。 结果描述需包括 PK参数。 统计分析时需包括与健康人体 PK参数比较。如果样本量足够时， 需按性别、体重及年龄等分组后比较 PK参数的差异性。 2.2群体药 代动力学研究 抗菌药物注册临床试。

31、验建议同步开展 PPK研究，通过稀疏点 采样方法采集感染 患者 不同时间点的血样，收集患者 生理 （ 年龄、 性别、体重等 ） 、病理 （ 肝 、 肾功能损害和其他疾病状态 等 ） 和 合 并 用药等影响患者体内 PK参数的 各种数据 （ 固定效应因素或 协变量 ） ，建立 PPK模型，定量描述抗菌药在 患者体内 PK过程， 以及 患者群体间存在的 PK差异， 确定主要 影响 PK的因素、对 制 定 各 感染患者 群体的 给药方案 非常具有价值，尤其对一类抗菌新 药探索性 和确证性临床研究中各期给药方案的制定尤为重要。抗 菌药物群体药代动力学研究 内容 、 要求 及结果分析等详见群体 药代动力。

32、学研究技术指导原则。 PPK研究可在临床试验一部分患者中开展，更推荐全体入组 17 患者，后者可以获得更多的研究信息。 3. 特殊人群 PK研究 抗菌药物在特殊人群如肝、肾功能减退者的 药代动力学 研究 内容 、 要求 及结果分析 详见肾功能损害患者的药代动力学研究 技术指导原则和肝功能损害患者的药代动力学研究技术指导 原则 。 需 特别强调，抗菌药物在肝功能或 肾功能损害患者 的药代动 力学研究不同于其他药物，伴有研究 药物治疗适应证的肝、肾功 能 受 损的感染患者不宜纳入 研究， 仅 选择 伴有肝功能或 肾功能损 害的受试 者 开展此类研究 。 对于一类抗菌新药，在健康受试者 PK研究完成。

33、后，根据其 体内代谢、排泄特点，应尽早开展此类研究，以便为确证性临床 研究中入排标准和给药方案的制定提供依据。 尽管在抗菌药物的探索性和确证性临床研究中开展了 PPK 研究，但受限于入排标准，因此不可能纳入重度肝、肾功能减退 患者，因此尚需单独开展此类特殊群体的 PK研究。 4. 其他 要全面了解抗菌药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄等临 床药理学过程，需要进行以下研究： 4.1 组织 分布及穿透性研究 抗菌药物入血后，与血浆蛋白呈可逆性结合， 一般认为从毛 细血管中游离出来的 抗菌药物 到达感染部位的细胞外液才能发 18 挥 抑菌或杀菌 作用，因此，研究中需先获得该药的血浆蛋白结合 率。进行。

34、 PK/PD分析时，一般采用游离抗菌药物浓度或暴露量进 行计算，以游离药物百分率 （ 1-血浆蛋白结合率 ） 与血药浓度及 暴露量乘积 （ fCmax/MIC和 fAUC0-24/MIC） 来反映感染组织体液 PK/PD与疗效相关性，此更具指导意义。 分析抗菌药物在组织体液的总浓度 -时间曲线数据和 /或组织 体液中的游离浓度 -时间曲线数据 ，并与血浆 （ 血清 ） 药时曲线 关联，对指导给药剂量的选择有重要意义。较重要的组织体液浓 度数据包括： 治疗尿路感染时，需提供抗菌药物尿药浓度及尿 排出数据； 治疗肺炎的药物需提供抗菌药在上皮细胞衬液 （ ELF） 中的浓度数据； 治疗中枢神经系统感。

35、染药物需提供在 脑脊液 （ CSF） 中的药物浓度。通常以非感染患者为研究对象进 行组织穿透性评价，鼓励从目标适应证患者中获得组织体液药物 浓度数据。 4.2 代谢产物活性 研 究 抗菌药物在体内通过肝脏 或肠道等器官 代谢后，代谢物可保 持原有抗菌活性，或抗菌活性减弱或消失。如果在健康受试者 PK 研究中，发现代谢产物暴露量 （ AUCmetabolite） 占 母药 暴露量 （ AUCparent） 10%以上时 ，需对该代谢产物进行体外药效学研究， 包括该代谢产物对目标适应证主要病原菌 MIC50、 MIC90和 MIC 范围等 ，从而了解 代谢物的抗菌谱和抗菌活性。此项研究需在该 19。

36、 抗菌药确证性临床试验开始前完成。 当代谢产物 PK参数 个体间 差异较大，半衰期 较 长 时 需关注其是否有抗菌活性。 4.3 基因多态性 对于某些抗菌药物，由于基因多态性导致其体内 PK变化， 在 PK/PD研究时需加以分析和评估。 4.4 药物相互作用研究 对于某些药物 ，由于药物间相互作用导致 PK变化，在 PK/PD 研究时需加以分析和评估。 抗菌药物相互作用研究内容 、 要求 及 结果分析等 详见药物体内代谢和药物相互作用研究指导原则 。 （二） PD研究 抗菌药物的探索性和确证性临床试验中，获得其在目标适应 证患者的临床疗效和微生物学疗效，测定临床分离致病菌 MIC， 其结果可 。

37、反映 该试验药对临床目标病原菌等临床致病菌的抗菌 活性，与临床疗效和微生物疗效进行相关分析。 抗菌药物 临床和微生物学疗效 的指标 和判断标准参见 抗菌 药物临床试验技术指导原则 。 （三）临床 PK/PD关系建立 动物或体外 PK/PD关系研究尚 不能 完全和准确 反映 临床 PK/PD关系，在获得了临床阶段的 PK和 PD数据后，应开展临床 PK/PD关系建立研究，其研究内容包括临床 PK/PD靶值的制定和 临床各期给药方案的制定，其 技术方法 、 要求 及结果描述如下。 20 1. 临床 PK/PD指数及靶值 在目标适应证患者群体中，采用稀疏点采样方法，开展 抗菌 药物 在感染 患者 中。

38、的 PPK研究， 建立 PPK模型，采用 Bayesian等 获取 感染 患者 个体 PK参数，结合该患者自身 感染病原菌 MIC值 ， 计算 该患者的 PK/PD 指数 值 （ fCmax/MIC 、 fAUC0-24/MIC 或 f%TMIC） ，并与 该患者临床疗效 （ 治愈或失败 ） 、 微生物 学 疗 效 （ 病原菌清除或未清除 ） 或综合疗效 （ 临床 疗效 和微生物 疗效 综合，治愈或失败 ） 建立药效学模型 （ 如 Logistic回归 模型 ） ， 据此从临床 PK/PD角度确定该药的 PK/PD指数，同时确定其临床 PK/PD靶值 。一般而言，临床治愈率、细菌清除率达到 9。

39、0%时的 PK/PD值即为 体内达到最大杀菌效果 临床 PK/PD靶值 。 结果描述 需包括临床治愈率、细菌清除率或综合疗效率与 PK/PD指数 （ fCmax/MIC、 fAUC0-24/MIC和 f%TMIC） 相关性图。临床 PK/PD 靶值平均值、标准偏差和 95%可信区间等 。 根据临床 PK/PD靶值筛选和优化抗菌药物给药方案最具临 床意义，但需要注意的是： 在一些抗菌药物临床研究中，由于细 菌培养阳性率不高，患者同时获 取 PK和 PD数据较为困难；临床 研究中分离得到的细菌种类和数量缺乏代表性等因素， 导致 PK/PD指数 和其疗效间的定量关系较难建立，不易获得临床 PK/PD。

40、靶值，此时可参考非临床 PK/PD分析及结果 。 在这一阶段的 PK/PD关系建立中，由于还可以获得临床疗效 21 指标和安全性指标，可以构建范围更宽的量效关系模型，用于指 导临床给药方案的选择。 2. 确定 临床 给药 方案的 方法 以临床研究中获得的 PK/PD靶值为目标，通过采用 MCS等方 法筛选给药方案。其具体内容为通过比较抗菌药物不同给药方案 （ 给药剂量、间隔及给药方式 ） 所得 PK/PD指数达到靶值的概率 （ 一般为大于等于 90%；如果达到 90%概率所需剂量的耐受性较 差且需要抗菌药治疗感染疾病时，或者感染病严重程度较低，且 MIC值达到 90%概率所需 MIC值范围上限。

41、的菌株极少时，概率低 于 90%也可以接受 ） ，确定临床给药方案。由于临床 PK/PD靶值 在 I期临床研究、探索性临床研究，甚至是确证性临床研究中很 难获得，建议前期采用动物或体外 PK/PD靶值或参考同类药物的 靶值予以假设。 MCS计算的前提是必须有 PK/PD靶值，由于不可 能对目标适应证所有病原菌进行 PK/PD研究，可采用单点估计法 进行不同临床给药方案间的比较。 2.1 单点估计法 PK参数来自 健康受试者或患者 （ 经典 PK或 PPK研究中获得 ） ， PD参数来自体外药效学研究中 MIC结果 （ MIC50和 MIC90） ，或 来自于探索性和确证性临床研究中分离自患者致。

42、病菌的 MIC结 果 （ MIC50和 MIC90） ，后者更具临床参考价值。如果某些细菌株 数少于 10株，无法计算 MIC50和 MIC90值，则无需进行 单点估计法 22 分析。 单点估计法 计算抗菌药物不同给药方案下 PK/PD指数 fCmax/MIC、 fAUC0-24/MIC或 f%TMIC数值，其中 MIC指 MIC50和 MIC90， 评价 抗菌药物 不同给药方案 下对不同菌种的不同细菌的 PK/PD值 的大小 ，综合分析后建议临床 给药方案。 该研究方法 缺陷： PK和 PD数据均为单点估计值， 未 考虑 PK 参数个体间和个体内 变异 以及细菌 MIC分布情况。 2.2 蒙。

43、特卡洛模拟 蒙特卡洛模拟 （ MCS） 指采用来自 健康受试者或 /和 患者 PK 或 /和 PPK数据 （ 平均值及变异值 ） 进行模拟，产生模拟数据。模 拟时，需要按照数据的实际分布，通过相应的 参数 进行模拟。为 了获取可信的结果，以及 95%的置信区间，需要进行多次模拟 平 均值及变异值 产生模拟数据 ） 。 PD参数通常为 体外药效学研究 中 MIC结果 （ MIC分布 ） ，或 临床试验 中分离自患者致病菌的 MIC结果 （ MIC分布 ） 产生的模拟数据。 根据 其 PK/PD特点，计 算 fCmax/MIC、 fAUC0-24/MIC或 f%TMIC，以非临床或临床 PK/PD。

44、 靶值为目标，计算抗菌药物不同给药方案对某一细菌 PK/PD指数 达到该靶值的累积响应百分率 （ cumulative fraction of response， CFR） ，以及 不同 MIC值下 对某一细菌 达到 PK/PD靶值的达标概 率 （ probability of target attainment， PTA） 。一般而言，抗菌药 物给药方案对某一细菌 CFR值高于 90%时 ，提示该给药方案对该 细菌具 有 最大杀菌效果，为 优选 方案 。当给药方案在某一 MIC值 23 下的 PTA值高于 90%，且该 MIC值位于野生型菌株 MIC分布范围 上端 （ 包括 MIC90和 /。

45、或流行病学界值 ） 时，认为此给药方案为 有效治疗方案。 该 MIC值也是抗菌药物对该细菌的 PK/PD界值 （ PK/PD cutoff） 。根据 PTA和 CFR结果： 确定达到最佳临床 和细菌学疗效 时 抗菌药物的给药方案，包括给药剂量、间 隔 和给 药方式 （ 如注射液为 间断或连续静脉输注 等 ） ； 抗菌药物对各 目标病原菌最大杀菌效果，供临床制定目标适应证所覆盖目标病 原菌种类参考； PK/PD界值的确定，为抗菌药物对目标病原菌 药敏折点的制定提供依据。 进行 PTA 分析时， 可 按抗菌药 MIC 值和 PK/PD 靶值 （ Log10CFU取值 0、 1或 2） 列出分析结果。

46、。 进行 CFR分析 时，建议按病原菌种属和 PK/PD靶值列出分析结果。 如果分析目 的是使临床 疗效 和微生物学疗效 有效 率 与疾病治疗最佳条件下 的有效率相当， 可根据以下选择靶值： 感染可能危及生命时 （ 有 较高的病原菌负荷且自发缓解率较低，如医院获得性肺炎或呼吸 机相关肺炎 ） ，通常选择菌落计数至少降低 10倍 （ Log10CFU 1） 所需的 PK/PD指数作为靶值； 感染有较轻的病原菌负荷， 或者可通过抗菌治疗联合其 他 干预措施治疗时 （ 如急性细菌性皮 肤和皮肤结构感染 以及 腹腔感染，这些感染常采用手术治疗 ） ， 选择至少抑制细菌生长 （ Log10CFU 0） 。

47、所需的 PK/PD指数作 为靶值。 24 该研究方法 缺陷：必须有 PK/PD靶值，但 临床试验 前期较难 获得， 参照同类药物相关 PK/PD靶值予以 PK/PD分析，可能对给 药方案 评价造成偏倚。 因此建议 将上述两种 PK/PD分析方法结合 进行抗菌药物不同给药方案评价。 四、 PK/PD 研究的应用 （一） PK/PD研究应用于研发决策 目前可以通过非临床 PK研究结果预测人体 PK参数，如体外 模型、种属间比放 （ scaling） 、基于生理模型的药代动力学 （ PBPK） 研究等，并且有成功的案例。 研究单位可以充分利用这些手段，结合非临床研究获得 PK/PD靶值，预测人体中可。

48、能的有效剂量，分析候选抗菌化合物 的开发价值，以决定是否继续研发。 （二） PK/PD研究应用于 I期临床试验 1. 初步预测临床给药方案，为继续研究提供决策 根据 I期临床试验健康受试者在不同给药剂量下抗菌新药单 剂或多剂给药后 PK数据，结合体外药效学的 MIC结果，以动物 或体外 PK/PD靶值 （ 也可参考同类药的 PK/PD靶值 ） 作为临床剂 量选择的参考依据， 采用单点计算法或 MCS方法计算在人体达到 同样 PK/PD靶值时的临床用药剂量。如果 I期临床耐 受性试验结 果显示，达到该剂量时受试者可能存在耐受性问题，则意味着该 候选抗菌新药进入探索性临床研究阶段存在风险，申办者需。

49、要慎 25 重决策进一步研究。 2. 指导探索性临床试验的给药方案制定 抗菌新药 I期临床 PK/PD分析结果显示探索性临床试验预测 给药方案在健康受试者中耐受且安全性良好时，应在 I期临床 试 验 报告中， 报告 PK/PD分析方法和结果，并提出 探索性临床研究 中 目标适应证和给药方案 的 建议。 （三） PK/PD研究应用于探索性临床试验 探索性临床试验目的是探索抗菌药物适应证和最佳给药方 案。在该研究阶段，如同时还开展 PK研究 （ 经典 PK或 PPK） ， 可以获得目标适应证患者的 PK参数和其变异，以及该研究药物 对标适应证病原菌的 MIC数据，此可用于构建准确的临床 PK/PD。

50、 关系，指导给药方案的选择。 抗菌 新药 探索性临床试验 （ II期 ） 中 ， 建议 同时开展 目标适 应证患者 经典 PK研究 和 PPK研究 。 根据 I期临床试验的结果，制 定患者的 PK及 PPK采样点， 需 兼顾 抗菌药物在 患者的吸收、分布、 代谢和消除各 相，同时需考虑临床可操作性。 探索性临床试验为剂量探索，入组的病例数有限，因此临床 试验结束后，较难建立 PPK模型和 PK/PD评价。 建议 申办方或研 究者 根据 患者经典 PK数据 ， 结合 研究药物对目标适应证病原菌 的 MIC数据， 采用单点估计法或 MCS方法进行 PK/PD分析 并评价 给药方案。建议将该研究结果。